Vybrané kapitoly z psychiatrie pro zubní lékařství Léčba
Farmakologická léčba bipolární poruchy
Nefarmakologická léčba afektivních poruch
Léčebné možnosti depresivní poruchy zahrnují: 1. psychoterapii (kognitivně-behaviorální nebo interpersonální), 2. biologickou léčbu
K biologické léčbě řadíme farmakoterapii (antidepresiva), různé stimulační metody (elektrokonvulzivní terapii - EKT, repetitivní transkraniální magnetickou stimulaci – rTMS, stimulaci nervus vagus) a další méně obvyklé terapeutické přístupy, které vychází ze znalosti, že u depresivní poruchy jsou alterovány cirkadiánní rytmy (léčbu světlem, spánkovou deprivaci).
Základní kritérium volby léčebného postupu je intenzita deprese. Z klinického hlediska (ambulantní léčba vs hospitalizace, biologická léčba vs psychoterapie) je důležité dělení depresivní poruchy dle intenzity. U mírných depresí je dostačující psychoterapie, u těžší deprese je nezbytná léčba biologická. Analogicky jako u schizofrenní poruchy má léčebný proces jednotlivé fáze, které se liší v cílech a léčebných strategiích.
FÁZE LÉČBY
Akutní léčba
Hlavním cílem je odstranit (zmírnit) co nejrychleji příznaky deprese a obnovit normální funkční schopnosti, tj. dosažení plné remise (částečná remise vede k většímu výskytu relapsů, trvá funkční narušení a zvýšené riziko suicidálního jednání). Kromě farmakoterapie se snažíme poskytnout emoční podporu, na kterou navazuje psychoedukace pacienta i jeho rodiny a blízkých. To umožňuje navázání terapeutického vztahu, tj. vztahu vzájemné důvěry a spolupráce na úzdravě nemocného. K pacientovi se chováme chápavě a citlivě, nekritizujeme, nemoralizujeme ani nebagatelizujeme potíže.
Udržovací léčba
Trvá 4-6 měsíců po odeznění akutních příznaků, hlavním cílem je udržet remisi (stav bez příznaků event. s minimem příznaků). Opět je nezbytné poskytnout základní informace hlavně o tom, že je nezbytné užívat AD minimálně po dobu 3-6 měsíců, i když nemocný nemá příznaky.
Léčba preventivní (=profylaktická)
Může být celoživotní, cílem je zabránit návratu deprese. V této fázi je velmi důležitá informovanost nemocného a jeho nejbližších o léčbě a vzájemná spolupráce, která může pozitivně ovlivnit komplianci (adherenci k léčbě).
Farmakologická léčba deprese (antidepresiva, AD)
V současné době máme k dispozici více než 40 AD různých skupin, s různými mechanismy účinku a farmakokinetickými parametry. AD dělíme dle řady: dle generací (I. – IV. generace), časové dostupnosti (klasická, novější), chemické struktury (s tricyklickou strukturou, heterocyklika), mechanismu účinku (inhibitoru zpětného vychytávání monoaminů, inhibitoru biodegradace). Nová AD jsou specifičtější, lépe snášená a bezpečnější (viz tab. 5, 6, 7)
Tabulka 5: Vývoj antidepresiv
| 1950 | IMAO |
| 1960 | TCA (I. generace) |
| 1970 | heterocyklika (II.generace) |
| 1980 | SSRI (III. generace), další specifická antidepresiva |
| 1990 | duální AD (IV. generace): modulátory receptorů inhibitory zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu |
Tabulka 6: Charakteristiky vyšších generací (novějších) antidepresiv
|
Tabulka 7: Specifická antidepresiva a jejich mechanismus účinku
|
Specifická antidepresiva
Dualistická antidepresiva
|
- AD I. generace (klasická, tricyklická)
I. generace byla objevena náhodně, další generace již byly vyvíjeny cíleně. Kromě základního mechanismu, tj. zvýšení dostupnosti serotoninu a noradrenalinu inhibicí jejich zpětného vychytávání, blokují ještě některé receptorové systémy (např. acetylcholinové, histaminové). Nejznámějšími dodnes používanými zástupci je např. amitriptylin (f.o. Amitriptylin), imipramin (f.o. Imipramin), klomipramin (f.o.Anafranil), dosulepin (f.o. Prothiaden), dibenzepin (f.o.Noveril).
- AD II. generace (převážně s heterocyklickou strukturou)
Přichází v sedmdesátých létech, na rozdíl od klasických AD nemají anticholinergní účinky. Zástupcem je například maprotilin (f.o. Ludiomil) nebo viloxazin (f.o. Vivalan), který dnes již není užíván.
- AD III. generace
Zvyšují dostupnost pouze jednoho z monoaminů. V r. 1987 dostáváme do rukou první preparát ze skupiny specifických inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu (SSRI). SSRI jsou hlavními zástupci III. generace a řadíme k nim fluoxetin (f.o. Deprex), fluvoxamin (f.o. Fevarin), sertralin (f.o.Zoloft), paroxetin (f.o.Seroxat), citalopram (f.o.Seropram). Citalopram je k dispozici také ve své levotočivé formě (f.o. Cipralex). Dnes je dostupná řada generických preparátů. SSRI jsou v současné době nejvíce předepisovanými AD. Pro jejich relativní bezpečnost je preskripce uvolněna pro lékaře prvního kontaktu a jiné specializace. Mají také široké indikační spektrum jsou účinná u řady neurotických a se stresem souvisejících poruch, u poruch příjmu potravy, algických (bolestivých) syndromů.
K AD, které zvyšují dostupnost serotoninu patří trazodon (f.o. Trittico), specifické serotonergní AD charakterizované mírnou inhibicí zpětného vychytávání serotononinu a silnou blokádou serotoninových receptorů typu 5-HT2A, který má kromě antidepresivního působení anxiolytické vlastnosti a pozitivně ovlivňuje poruchy spánku. Noradrenergní AD presentuje reboxetin a jedinou pro-dopaminergní AD je bupropion (f.o. Welbutrin).
- AD IV. generace (nová AD)
V r. 1994 přichází jejich hlavní zástupci, tzv. dualistická antidepresiva, která zvyšují dostupnost dvou základních neurotransmiterů, serotoninu a noradrenalinu. Řadíme k nim inhibitory zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu, tj. venlafaxin (f.o. Effectin) a milnacipran (f.o.Ixel) a mirtazapin (f.o.Remeron, Esprital), který dosahuje duálního účinku modulací příslušných receptorů.
- Inhibitory monoaminooxydázy (IMAO)
Společnou vlastností je inhibice enzymu (monoaminooxydázy), který odbourává noradrenalin, dopamin, serotonin, tyramin a další látky. Nejčastěji je také dělíme na dvě generace. I. generace zahrnuje neselektivní, ireverzibilní inhibitory MAO, dnes je téměř neužíváme. Ke II. generaci patří selektivní inhibitory MAO A ( moklobemid, f.o. Aurorix).
Ve světové literatuře se pro označení jednotlivých skupin AD užívají zkratky značící mechanismus jejich účinku, což je praktické i užitečné z hlediska didaktického (např. již uvedená SSRI nebo SNRI - „serotonin and noradrenalin reuptake inhibitor“ - inhibitoři zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu). Studium mechanismu účinku AD vedlo k formulování řady hypotéz o etiopatogenezi deprese; z původní hypotézy o deficitu noradrenalinu, resp. dopaminu a serotoninu u deprese vycházíme při léčbě i dnes.
- Další AD
Do této skupiny lze zařadit například tianeptin (f.o. Coaxil), který naopak stimuluje vychytávání serotoninu: předpokládá se, že jeho mechanismus účinku jde přes ovlivnění HPA osy. Dále sem lze řadit agomelatin, který zatím u nás není dostupný a kde se předpokládá pozitivní ovlivnění narušených cirkadiánních rytmů.
- Vedlejší účinky (snášenlivost) AD
AD I. generace mají vedlejší účinky, které mohou být problematické u vyšší věkové kategorie a u nemocných se somatickými chorobami. Jsou to hlavně anticholinergní vedlejší účinky, dané blokádou cholinergních receptorů jak v CNS, tak na periferii. Projevují se poruchami paměti, v extrémním případě delirantními stavy, na periferii suchostí sliznic, zácpou, problémy s peristaltikou střev a močením, suchostí sliznic, poruchami akomodace. Dále ovlivňují negativně kardiovaskulární aparát. Vedou k tachykardii, hypotenzi, mohou působit kardiotoxicky (arytmie, poruchy srdečního vedení, ovlivnění kontraktibility myokardu).
U vyšších generací větší specificita účinku (tj. ovlivnění jenom zainteresovaných neurotransmiterových systémů bez přídatného vlivu na jiné receptorové systémy) vede k menšímu výskytu a menší intenzitě vedlejších účinků, respektive k jejich jinému profilu.
II. generace AD nemá anticholinergní účinky. Ze III. generace SSRI mají hlavně vedlejší účinky související s vyšší dostupností serotoninu centrálně i na periferii. Nejčastější jsou vedlejší účinky z oblasti gastrointestinálního traktu (zvracení, průjmy), tyto jsou však přechodné a souvisí s dávkou. Problematičtější je možnost vzniku sexuální dysfunkce a určitá rizika spojená s polyfarmacií. Protože SSRI nemají anticholinergní účinky, a nepůsobí kardiotoxicky jsou preferována u somatických nemocných.
IV. generace, tj. nová dualistická AD, jsou obecně dobře snášena. Na rozdíl od I. generace (tricyklických AD) nemají anticholinergní vedlejší účinky a ve srovnání se SSRI mají méně gastrointestinálních a sexuálních vedlejších účinků.
Obávanou komplikací IMAO I. generace byla hypertenzní krize, jejíž příčinou bylo současné požívání potravin bohatých na tyramin nebo současně podávané látek, zvyšujících koncentraci noradrenalinu; proto se jejich užití příliš nerozšířilo. IMAO II. generace jsou bezpečnější.
Protože řada nemocných potřebuje dlouhodobé podávání AD, je vhodné věnovat pozornost některým perzistujícím vedlejším účinkům, které jsou důležité při dlouhodobém, preventivním (profylaktickém) podávání, protože mohou negativně ovlivnit komplianci a kvalitu života nemocného. K těmto patří hlavně sexuální vedlejší účinky a přírůstek hmotnosti.
- Sexuální dysfunkce
Incidence sexuální dysfunkce je 2 x vyšší u depresivních než u zdravých a 3 x vyšší u léčených AD (63% vs 23%). Nejvíce je narušen AD orgasmus a u mužů ejakulace. Relativně málo ovlivňuje sexuální funkce bupropion, moklobemid, při aplikaci SSRI je udáván výskyt nežádoucích sexuálních účinků u 30-50% léčených.
- Přírůstek hmotnosti
Za váhově neutrální při akutní léčbě jsou považována SSRI, moklobemid, bupropion, venlafaxin. Mirtazapin vede k přírůstku hmotnosti (více než 7% bazální hmotnosti, což je považováno za vedlejší účinek) až u 14% léčených.
Za ukazatel snášenlivosti AD je považován i výskyt vysazení (drop-outů). V tomto ukazateli byl zjištěn mírný, ale klinicky signifikantní rozdíl ve prospěch SSRI a TCA. Nemocní při dotazu na příčiny předčasného vysazení medikace nejčastěji uvádí, že se cítí lépe a že jim vadí vedlejší účinky. Dále je to strach ze závislosti na lécích a bohužel někdy také doporučení lékaře. Nonkompliance je i záležitost ekonomická - nejdražší lék je ten, který nemocný nebere.
BEZPEČNOST
- Lékové interakce
Přesto, že jsou SSRI považována za velmi bezpečná AD, jsou riziková z hlediska farmakokinetických interakcí, protože jsou metabolizovány jaterním enzymatickým systémem CYP 450 a také ho současně inhibují. V této vlastnosti se jednotlivá SSRI mezi sebou liší. Při podávání více léků pro různé tělesné choroby nebo další psychické problémy může dojít k projevům serotoninového syndromu, charakterizovaného agitovaností, myoklony, hyperreflexií, pocením, třesem, zimnicí, tremorem, průjmem, narušením koordinace a horečkou. Serotoninový syndrom obyčejně ustupuje po vysazení serotonergní medikace. Může být problémem hlavně u starší populace a somaticky nemocných, u kterých je polyfarmakoterapie velmi častá a také u geneticky daných pomalých metabolizátorů. Klinicky relevantní může být hlavně inhibice CYP 1A2 a CYP2C19 fluvoxaminem, inhibice CYP2D6 fluoxetinem a paroxetinem. Relativně bezpečný z tohoto hlediska je citalopram a sertralin. Riziko interakcí nových dualistických AD ve srovnání s SSRI je minimální.
- Přežití při intoxikaci
Bezpečnost je také posuzována šancí na přežití při intoxikaci. Ukazuje se, že dualistická AD jsou bezpečnější při předávkování než TCA a stejně bezpečná jako SSRI.
Dříve se poukazovalo na možné spojení aktivujících AD a suicidálního jednání, což se neprokázalo. AD, včetně SSRI mají inkonzistentní vliv na riziko suicidia. V tomto kontextu je zajímavé, že SSRI jsou méně účinná u závažných depresí než TCA respektive duální AD.
- Vliv na reprodukční funkce
Léčba SSRI může být rizikovým faktorem pro přírůstek váhy u těhotných matek, což může ovlivnit růst a vývoj fétu. Užívání SSRI během gravidity (první trimestr) není signifikantně spojeno s teratogenitou. Užívání v druhé polovině gravidity se může u novorozence projevit syndromem s vysazením, nebo naopak i projevy intoxikace. Tyto problémy zřejmě nemají další následky.
- Volba AD
Při volbě AD vycházíme ze zkušeností s předchozí léčbou, z klinického obrazu (forma deprese, převažující příznaky, komorbidita) a z individuální snášenlivosti a náchylnosti k vedlejším účinkům jednotlivých AD. Léčbou první volby zvláště v ambulantní praxi nebo v praxi lékaře prvního kontaktu jsou SSRI.
Je důležité, abychom klinicky relevantní depresi léčili, ať se jedná o primární, sekundární nebo o komorbidní depresi.
- Farmakogenetika
Některé poznatky z této oblasti je již možné použít v klinické praxi. Je známo, že genetický polymorfismus ovlivňuje metabolický stav jedince hlavně přes enzymatický systém CYP 450. V současné době je k dispozici stanovení fenotypu i genotypu pro CYP 4502D6, což je isoenzym, které se nejvíce podílí na metabolismu psychotropních látek. Genetický polymorfismus vykazuje také oblast promotéru genu pro serotoninový transportér, což souvisí s reaktivitou na SSRI .
- Kompliance (adherence) při léčbě AD
Dobrá kompliance při léčbě AD je udávána u 65 % léčených. Minimálně 1/3 léčbu nedokončí, průměrná délka antidepresivní léčby je méně než 6 měsíců. Více vysazují nemocní v primární péči, nejčastěji během prvního měsíce léčby. V začátku nemocní vysazují léčbu nejčastěji pro vedlejší účinky a neúčinnost, později pro obavy z rozvoje závislosti, z pocitu „cítím se lépe a musím to zvládnout sám“. Po ústupu potíží jedinec často považuje depresi za problém, který překoná sám. Bohužel tuto možnost někdy navrhuje i lékař nepsychiatr.
Pro komplianci je důležitá nemoc sama o sobě (například v depresi se nemocný nesoustředí, nepamatuje si, má pocity beznaděje, nemocný s hypománií lékaře nevyhledává, protože má nadnesenou náladu a pocit vysoké fyzické a duševní výkonnosti). Dále je to nemocný (jeho osobnostní charakteristiky, vzdělání, rodinné zázemí) a lékař se svými znalostmi, zkušenostmi a schopností komunikovat a navodit terapeutický vztah. Velký důraz je kladen na terapeutický vztah založený na vzájemné důvěře. Je zdůrazňována spoluúčast nemocného při rozhodování o léčbě. Po stanovení diagnózy by měl lékař s nemocným (a pokud možno i s jeho blízkými) prodiskutovat možnosti léčby a rozhodnout o dalším postupu. Některé nepříjemné, ale ne nezbytně přítomné závažné vedlejší účinky mohou vést pacienta k předčasnému přerušení medikace. Zvláště při dlouhodobé léčbě nutno zvážit, které vedlejší účinky by mohly být pro nemocného zatěžující. Bylo zjištěno, že edukace o chorobě a léčbě včetně jejich vedlejších účinků zvýšila komplianci. K základním informacím patří sdělení, že medikaci nutno brát denně, nástup účinku je možno očekávat do 2-4 týdnů, že nelze vysazovat léčbu bez konzultace s lékařem, i když se nemocný cítí lépe.
Do popředí zájmu se dostávají nové lékové formy, které využívají farmakokinetické parametry některých léků. Některá AD (venlafaxin - f.o. Efectin ER, bupropion – f.o. Welbutrin, trazodon – f.o.Trittico) jsou dostupná ve formě s pomalým uvolňováním, která dovolují dávkování jedenkrát denně a jsou spojeny s nižším výskytem vedlejších účinků, jiná v rychle rozpustné formě (mirtazapin, f.o. MirtazapinSoltab), výhodná u starších nemocných, kteří mají problémy s polykáním tablet. Obojí formy zvyšuje komplianci a tím i účinnost léčby, což může mít i ekonomický dopad.
Farmakologická léčba bipolární poruchy
U mírné formy jsou dostačující tymoprofylaktika (= stabilizátory nálady). Řadíme k nim lithium, z antiepileptik valproát a karbamazepin, z novějších lamotrigin.
STABILIZÁTORY NÁLADY
- Lithium
Patří k nejstarším preparátům z této kategorie. Při profylaktickém podávání má prokázaný antisuicidální efekt. U bipolární poruchy představuje lék první volby. Lithium má antidepresivní vlastnosti, avšak jeho účinnost je ve srovnání s AD menší. Iniciální dávka bývá 900 mg denně. Účinné hladiny se pohybují v rozmezí 0,4 - 1,2 mmol/L. Nižší hodnoty se doporučují při profylaktickém podávání, hodnoty nad 1 mmol/l u mánie.
- Valproát
Obvyklá denní dávka je 800-2000 mg denně, optimální rozmezí hladin je stejné jako v neurologických indikacích, tj. 50-100 mikrogramů/ l.
- Karbamazepin
Dávky se pohybují od 600 do 1800 mg denně dle snášenlivosti, optimální hladina je opět stejná jako neurologii v rozmezí 5 – 12 mikrogramů/l. Dávky je vhodné titrovat, vzhledem k autoindukci je nutné dávky po 1-4 týdnech zvýšit.
Těžší mánie vyžadují podávání AP, podobě jako u schizofrenní poruchy jsou preferována AP II. generace. Bylo prokázáno, že současné podávání antipsychotik a stabilizátorů nálady vede na rozdíl od monoterapie k razantnějšímu a rychlejšímu nástupu účinku.
- Vedlejší účinky stabilizátorů nálady
Při podávání lithia se vyskytuje únava, závratě, polyurie, polydipsie, tremor, přírůstek hmotnosti. U některých jedinců může dojít k renální dysfunkci a hypothyreoidismu. Před nasazením lithia u somaticky zdravého nemocného je dostačující vyšetřit funkci ledvin (stanovení kreatininu) a orientační zhodnocení funkce štítné žlázy (TSH). U starších jedinců se doporučuje EKG.
Valproát může vést k gastrointestinálním potížím, tremoru, zvýšení jaterních testů, přírůstku hmotnosti. Problematické, i když ne časté je vypadávání vlasů. Před nasazením není nutné speciální vyšetření, při dlouhodobém podávání musíme mít na zřeteli možnost krevní dyskrazie, toxického poškození jater, hemoragické pankreatitidy a u žen polycystických ovárií.
Karbamazepin způsobuje únavu, závratě, tremor. Před nasazením není nutné speciální vyšetření, při dlouhodobém podávání je nutné myslet na možnost hyponatrémie, vzácně se vyskytující toxické hepatitidy a krevní dyskrazie, hlavně aplastické anémie. Použití karbamazepinu v kombinaci může být problematické pro lékové interakce – snížení krevních hladin současně podaného antipsychotika.
U lamotriginu představují nejproblematičtější vedlejší účinek kožní komplikace, které mohou mít charakter benigního až závažného rashe. Výhodou lamotriginu je, že není s vysokou pravděpodobností teratogenní na rozdíl od výše uvedených stabilizátorů.
Léčbou první volby jsou ze stabilizátorů nálady lamotrigin nebo lithium, při neúspěchu kombinujeme s AD, nejčastěji SSRI. U těžkých, farmakorezistentníich a psychotických depresí saháme k atypickým antipsychotikům.
Nefarmakologická léčba afektivních poruch
Psychoterapie je důležitou součástí léčby. Poskytuje podporu, porozumění a vedení v průběhu léčby a urychluje úzdravu. Kombinace psychoterapie s AD je účinnější, než jeden typ léčby samotný. Léky velmi účinně kontrolují příznaky nemoci, psychoterapie pomáhá hlouběji porozumět tomu, co se s člověkem v nemoci děje. Učí, jakým způsobem zacházet s příznaky a trénuje dovednosti, které mohou do budoucna bránit rozvoji nové epizody. Psychoterapie pomáhá řešit i další problémy v životě, které nemusí být součástí příznaků onemocnění, např. konflikty v interpersonálních vztazích. Samotná psychoterapie může pomoci jen u lehčích forem onemocnění.
U mánie, zvláště těžké, není klasická psychoterapie proveditelná. Tito nemocní vyžadují specifický přístup, který staví na symptomatologii. Není žádoucí striktně trvat na požadavcích, spíše v rámci možností akceptovat přání nemocného a využívat aktuálních názorů a postojů nemocného s vědomím, že jsou velmi měnlivé a bezcílné.
Analogicky jako u schizofrenní poruchy i u bipolární poruchy vyjádřené emoce u příbuzných, hlavně zvýšená kritičnost, vedou k většímu počtu recidiv. Postoje příbuzných ovlivňují prognózu. Edukace cílená na rodinu může snížit recidivy. Tento poznatek vede k zájmu o psychosociální intervenci, která se stává nedílnou součástí terapie vedle biologické léčby.
Kognitivně – behaviorální psychoterapie
Je nejčastější psychoterapií, která se používá u depresivní poruchy. Pokouší se odstranit příznaky tím, že identifikuje a opravuje pokroucené, katatymně zkreslené, negativně zaujaté myšlenky. Pojmenováním a úpravou patologických předsudků, schémat a osobních přesvědčení se snaží předejít relapsu a rekurenci onemocnění. Behaviorální složka léčby zahrnuje techniky založené na teorii učení. Jde vlastně o trénink, nácvik dovedností a zdatností (sebeovládání, asertivity, řešení problémů), který využívá posilování pozitivního, trestání negativního a „otužování“ ve smyslu vystavení se zátěži (expozice), přizpůsobení nároků (desenzibilizace).
Terapeut i pacient společně definují povahu mezilidského problému a snaží se ho řešit. Problém přitom může být vnímán nejen jako příčina, ale i jako pouze průvodní jev či faktor, který depresi nezpůsobil, ale napomáhá ji udržovat a brání jejímu odeznění.
U deprese je často indikována proto, že matrimoniální konflikty či neutěšená situace jsou často stresujícími vlivy na pozadí rozvoje deprese a protože přetrvávají i po odeznění depresivní epizody, podílejí se na rekurenci poruchy.
K léčbě afektivních poruch patří neodmyslitelně edukace nemocného a jeho rodiny. Zdůrazňuje, že deprese je onemocnění (oponuje pocitům viny za neschopnost), je častá (oponuje stigmatu) a je léčitelná (oponuje beznaději). Jejím cílem je mimo jiné identifikace rizika sebevraždy, vybudování důvěry, zlepšení spolupráce – kompliance, zmírnění nepřiměřené sebekritičnosti a pesimismu, objasnění vztahu duševních a tělesných obtíží a prevence relapsu. Zahrnuje poskytnutí informací o afektivní poruše a její léčbě včetně pokračovací a profylaktické léčby a časných příznacích relapsu. K psychoedukaci byly vydány edukační brožury a knížky pro pacienty a jejich příbuzné.