Genetické poradenství Specializační část Onemocnění plicní

Cystická fibrosa (CF)

Je jedno z nejčastějších závažných autosomálně recesivně dědičných onemocnění bílé evropské rasy. Jako samostatná klinická jednotka byla definována až koncem 30. let (Andersen, 1938), a v roce 1953 bylo zjištěno, že nemocní mají zvýšenou koncentraci chloridů v potu (di Sant´Agnese a spol.1953), tento diagnostický test dnes slouží k odhalení pouze klasické formy cystické fibrosy.

Klasická cystická fibrosa postihuje respirační trakt opakovanými infekcemi, zažívací trakt (mekoniový ileus, nedostatečnost pankreatu) a reprodukční systém (azoospermie). Morbidita a mortalita pacientů s CF je podmíněná především závažností postižení plic. Klinická manifestace CF je velmi variabilní, což souvisí s vysokým počtem mutací detekovaných v genu CFTR, které onemocnění způsobují.

Frekvence nosičů mutace v CFTR genu v bílé evropské populaci je vysoká, dosahuje asi 1/25-29, frekvence nemocných asi 1/2000-3000 novorozenců. U černé rasy je to pouze 1/20 000 a u žluté rasy jen 1/90 000. Zodpovědný gen CFTR – Cystic Fibrosis Transmembrane Regulator byl identifikován v roce 1989, je lokalizován 7q31, je dlouhý 250kb a skládá se z 27 exonů. V současné době se všeobecně akceptuje, že CFTR je chloridový kanál, má však i další funkce. Mutace v CFTR genu mohou poškodit chloridový kanál nebo interferují s jeho regulační funkcí pro jiné kanály.

Databáze mutací v CFTR genu v současnosti obsahuje více než 1290 mutací (www.genet.sickkids.on.ca/cftr/). V celosvětovém měřítku má však jen 5 z nich větší než 1% podíl na všech mutacích CFTR (F508del, G542X, G551D, n1303K,W1282X). V české populaci je pouze 9 mutací s frekvencí vyšší než 0,5%.

Tabulka: Nejčastější mutace CFTR genu u pacientů v ČR

Vzhledem k širokému spektru klinických potíží CF a k vysokému počtu CFTR mutací je třeba zvolit optimální strategii pro diagnostiku mutací CFTR genu. Indikací k analýze CFTR genu je podezření na onemocnění CF, ale i reprodukční obtíže, zátěž v rodině, pankreatopatie a další.
Pro diagnostiku se využívají na jednotlivých pracovištích jednak unikátní metodiky k detekci nejčastějších mutací CFTR genu nebo komerčně vyráběné kity detekující soubor častěji se vyskytujících mutací CFTR genu. V případě podezření na CF u pacienta, kde nejsou těmito metodami detekovány obě mutace se přistupuje k sekvenační analýze celé kódují oblasti CFTR genu.

Většina pacientů s CF je diagnostikována do puberty, určitá část většinou s atypickou formou CF zůstane nediagnostikovaná až do dospělosti. Průměrný věk neléčených pacientů s klasickou CF je 3-5 roků, při optimální léčbě se pacienti dožívají v průměru 30 let. Onemocnění původně výhradně dětského věku se dnes dostává i do oblasti medicíny dospělého věku a vyžaduje specializovaná pracoviště. Zásadní je u této časté choroby v naší populaci i aktivní vyhledávání heterozygotů mezi příbuznými pacienta a příbuznými známých nosičů mutací. Zatím pouze v rámci výzkumného projektu byl zkoušen i novorozenecký screening cystické fibrosy. Prenatální diagnostika a v poslední době začínající i preimplantační diagnsotika v rodinách s výskytem cystické fibrosy je většinou DNA analýzou možná.

Astma bronchiale a atopie

Familiární výskyt astmatu je znám již dlouho v souvislosti s všeobecnou dispozicí k alergickým reakcím, včetně atopického ekzému. Vysoká frekvence těchto potíží ztěžuje identifikaci genetických dispozic. Riziko astmatických potíží je asi 5% pro příbuzné prvního stupně, vyšší je pro atopii. Identifikace specifických genů zodpovědných za astma a atopii má stále kontraversní výstupy a testy použitelné pro genetické poradenství nejsou v současné době k dispozici.

Vývojové vady zahrnující například  laryngomalacii, kongenitální subglotickou stenosu, laryngeální atresii nebo rozštěpy laryngu se mohou vyskytovat jako izolované vývojové vady nebo jako součást genetických syndromů. Kongenitální paralysa hlasivek může být symptomem neurologického onemocnění.

Karcinom plic je nádorové onemocnění, u kterého je rozpoznána genetická dispozice v kombinaci s environmenálními vlivy, kam lze zařadit uranový průmysl, expozice radonu nebo azbestu a samozřejmě kouření. Plicní karcinom malobuněčný je asociován se somatickými změnami chromosomu 3, jsou studovány i další genetické změny, které by mohly objasnit patogenesi onemocnění.