Genetické poradenství Specializační část Onemocnění nervového systému Neuromuskulární onemocnění
Z neurologických a nervosvalových onemocnění, se kterými se nejčastěji setkáme v genetické poradně je třeba zmínit svalové dystrofie, kongenitální myopathie, myotonické syndromy, hyperpyrexie, spinální muskulární atrofie a hereditární neuropathie, degenerativní onemocnění a demence, neurofibromatosu a tuberosní sklerosu, epilepsii a vývojové vady CNS.
Svalové dystrofie
Svalové dystrofie jsou geneticky podmíněné myopathie charakterizované progredující svalovou slabostí. Jejich klasifikace prošla dlouhým vývojem, který odráží historii poznání v medicíně od klinického obrazu po identifikaci genu a příčinných mutací. Genetické poradenství musí být založeno na precizní diagnostice, která v současné době kombinuje klinická, histologická, imunohistochemická a molekulárně genetická vyšetření.
Pro diagnostiku dystrofinopathií a jim příbuzných svalových dystrofií se diagnosa opírá o detekci proteinů dystrofinového glykoproteinového komplexu (DGG).
DGG představuje skupinou proteinů nezbytných pro udržení stability svalové membrány.Jsou to dystrofin,syntrofiny,dystroglykany a sarkoglykany.Jednou z funkcí DGG v kosterním svalu je vazba k extracelulární matrix prostřednictvím merosinu a
k aktivovanému cytoskeletu pomocí dystrofinu.
Typ | Molekulární podstata | |
X- vázané | Duchenne Dystrofin (většinou chybí) | Becker Dystrofin (většinou přítomen, alterován) |
Emery –Dreifuss | Emerin | |
Autosomálně recesivní | Duchenne-like s časným nástupem |
17q; 13q, Adhalin, α-sarkoglykan, γ-sarkoglykan sarkoglykany, calpain 3 |
Limb-girdle – s pozdním nástupem |
velmi heterogenní, sarkoglykany, calpain 3, dysferlin,lamin A/C |
|
Autosomálně dominantní | Facioscapulohumerální | 4q delece |
Distální | heterogenní (titin, dysferlin) | |
Emery-Dreifuss | Lamin A/C 1q21.2 | |
Okulopharyngeální | 14q (repetice trinukleotidu) | |
limb-girdle – nástup v dospělosti | 5q | |
Myotonická dystrofie | 19q, expanze trinukleotidu |
Tabulka 1: Nejčastější progresivní svalové dystrofie
Duchennova svalová dystrofie je nejčastější a nejzávažnější svalovou chorobou dětského věku, vyskytující se s frekvencí 1:3500 novorozenců mužského pohlaví a představuje asi 85% všech dystrofinopathií. Jedná se o X-recesivně dědičné onemocnění, vzniká mutacemi v genu pro dystrofin, který je lokalizován na krátkém raménku X chromosomu (Xp21.2). Je to pravděpodobně největší známý gen o velikosti 2,4 Mb, který je složen ze 79 exonů. Asi 65% onemocnění je způsobeno velkou delecí nebo duplikací v tomto genu. Ostatní onemocnění jsou způsobena bodovými mutacemi. Asi jedna třetina onemocnění je způsobena novou mutací, kterou můžeme detekovat až u probanda nebo častěji již u matky – de novo přenašečky.Obvykle se onemocnění začne manifestovat mezi 3-5 roky věku s trvalou progresí.K úmrtí dochází zpravidla kolem 20.roku věku v důsledku plicního selhání.
Pro genetické poradenství je zásadní exaktní diagnosa, detekce mutace u probanda a identifikace žen přenašeček v rodině. Beckerova svalová dystrofie vzniká rovněž mutacemi v genu pro dystorfin, vykazuje velkou klinickou variabilitu, první příznaky se projevují mezi 3. až 20. rokem, ztráta samostatné lokomoce je mezi 12. – 40. rokem věku, projevy jsou často frustní, spojené se zvýšenou hladinou kreatinkinázy.K typickým příznakům patří postižení pletencových svalů a pseudohypertrofie lýtek.Uniformní součástí klinického obrazu bývá kardiální postižení, které může předcházet postižení kosterního svalstva. Příčinou Beckerovy svalové dystrofie je nejčastěji delece v dystrofinovém genu, která však většinou způsobuje produkci částečně funkčního dystrofinu.
Molekulárně genetická diagnostika zahrnuje detekci mutací v genu pro dystrofin v DNA izolované z periferní krve, mutace bodové je nutno diagnostikovat v mRNA izolované ze svalové tkáně. Velké delece lze u žen přenašeček vyhledávat i s využitím molekulárně cytogenetického vyšetření metodou MLPA. Pro detekci žen přenašeček v rodině lze využít i tzv.nepřímé – segregační DNA analýzy.
Kongenitální myopathie
Jedná se o heterogenní skupinu vzácných onemocnění,kdy hlavním příznakem je kongenitální hypotonie. Pro exaktní diagnostiku je většinou nezbytné imunohistochemické vyšetření svalové biopsie a následně molekulárně genetické vyšetření v možných případech. Některé typy jsou uvedeny v tabulce.
Typ | Dědičnost | genetický defekt |
Nemalinová myopatie |
AR AD,AR AR,AD |
nebulin(2q21-22) α-tropomyosin (1q21-23) α-aktin (1q42) |
Myotubulární myopatie | XR, vzácně AD,AR | Myotubularin (Xq28) |
Central core disease | AD | Ryadinodinový receptor (19q13.1) |
Tabulka 2: Kongenitální myopatie
Myotonie
Jde o skupinu geneticky podmíněných a heterogenních onemocnění vyznačujících se zvýšenou excitabilitou svalového vlákna. Klinicky se manifestují svalovou ztuhlostí a zejména neschopností rychle relaxovat sval po přetrvávající kontrakci v důsledku repetitivních akčních potenciálů jako odpovědi na jednotlivý stimulus.
Myotonická dystrofie I
Myotonická dystrofie je autosomálně dominantně dědičné onemocnění, incidence je přibližně 1/8000 živě narozených, je čtyřikrát častější než všechna ostatní onemocnění iontových kanálů, současně jde o nejčastější formu svalové dystrofie u dospělých. Jedná se o multisystémové postižení s povšechnou svalovou slabostí,myotonií,kataraktou,poruchami funkcí endokrinních žláz,GIT traktu,poruchami srdečního rytmu.Až 98% případů myotonické dystrofie je podmíněno expanze trinukleotidové sekvence CTG v 3´nepřepisované oblasti genu DM1, který je lokalizován v oblasti 19q13,3. V normální populaci kolísá počet repeticí od 5 do 35, zatímco u pacientů s myotonickou dystrofií I je vyšší než 50. Stupeň expanze koreluje obvykle se stupněm potíží.U klasické formy myotonické dystrofie1000-1500 kopií CTG.Amplifikace CTG repetic způsobuje hypermetylaci s vlivem na expresi okolních genů.
Myotonická dystrofie II
Myotonická dystrofie typu II je mnohem méně časté onemocnění,klinické příznaky jsou podobné, slabost je vyjádřena více proximálně.Onemocnění je podmíněno expanzí kvadripletu CCTG v genu DM2 v lokalizaci 3q21.Dědičnost je rovněž autosomálně dominantní.
Typ myotonie | Genetický defekt | Typ dědičnosti |
-Hyper PP s myotonií -paramyotonia congenita -Myotonie zhoršená draslíkem |
bodová mutace genu kódujícího sodíkový kanál SCN4A, chromosom 17 | AD |
Myotonia congenita (typ Thompsen a Becker) | mutace genu chloridového kanálu CLCN1, chromosom 7 | AD,AR |
Myotonická dystrofie (DM1) | mutace DMPK genu (expanze trinukleotidových repeticí CTG), chromosom 19q31,3 (DM1 lokus) | AD |
Myotonická dystrofie (DM2)
-PROMM |
vazba na lokus 3q21 (DM2) většina případů PROMM |
AD |
Chondrodystrofická myotonie (syndrom Schwatz-Jumpel) | vazba na lokus 1p34-36 | AD,AR |
Tabulka 3: Přehled genetických aspektů myotonií
SCN4A – gen kódující dospělou formu napěťově řízeného sodíkového kanálu kosterního svalu
DMPK – gen proteinkinázy myotonické dystrofie
PROMM – proximální myotonická myopathie
Maligní hypertermie
Farmakogenetické onemocnění kosterního svalstva,které představuje závažnou,potenciálně i letální komplikaci celkové anestezie.Vyznačuje se autosomálně dominantní dědičností. U predisponovaných jedinců dochází po kontaktu se spouštěči, kterými jsou tzv.volativní anestetika a depolarizující svalová relaxancia,k nekontrolované hypermetabolické reakci organismu.Dochází k nadprodukci metabolitů,zejména CO2, laktátu a tepla, případně k těžké rabdomyolýze a není vyloučeno i multiorgánové selhání a smrt.
Podstatou tohoto patofyziologického mechanismu je porucha v kalciovém metabolismu svalové buňky, v jehož regulaci hraje hlavní roli ryanodinový receptor sarkoplasmatického retikula, kodovaný genem RYR1 lokalizovaným na chromosomu 19.Mutace se mohou vyskytnout i v genu CACNAS,který koduje dihydropyridinový receptor, který interaguje s RYR1.Standartním testem k potvrzení diagnosy maligní hypertermie je in vitro kontrakční test.Svalové vlákno získané biopsií je in vitro vystaveno spouštěčům. Alternativou je DNA analýza- přímá detekce kauzálních mutací.
Spinální muskulární atrofie (SMA)
Spinální muskulární atrofie je skupina většinou autosomálně recesivně dědičných onemocnění, které postihují buňky předních rohů míšních. 95% onemocnění je způsobeno delecí 7. a 8. exonu v genu SMN1 (5q). Modifikace fenotypu je ovlivněna také počtem kopií SMN2 genu.
Dle závažnosti klinických projevů se SMA dělí na 3 typy.
Typ I – Werdnig-Hoffman – těžká infantilní forma s počátkem v kojeneckém věku
Typ II – intermediární typ začínající v dětství
Typ III – Kugelberg-Wellander – benigní forma
Hereditární motoricko - senzorická neuropathie (HMSN)
Jedná se o rozsáhlou skupinu onemocnění,geneticky heterogenní, která se liší klinickým průběhem i typem dědičnosti. Onemocnění se může manifestovat v dětském věku nebo až v dospělosti, projevuje se progresivní slabostí distálních svalových skupin a jejich atrofií, hyporeflexií. Dědičnost většiny typů je autosomálně dominantní, molekulárně genetická analýza je u velké části pacientů možná. Prenatální diagnostika se provádí většinou v rodinách se závažnou klinickou symptomatologií.
Typ 1A -Choroba Charcot-Marie-Toot
je autosomálně dominantně dědičný nejčastější typ HMSN- onemocnění s prevalencí přibližně 15 na 100 000, geneticky je heterogenní. Asi v 70% případů je onemocnění způsobeno zvýšenou genovou dávkou PMP22 genu na chromosomu 17 na podkladě duplikace. Typ 1B- autosomálně dominantní dědičnost,onemocnění je způsobeno bodovými mutacemi v oblasti 1q22
Další typy HMSN jsou vzácné, vykazují různé typy dědičnosti a mohou být spojeny rovněž s orgánovými komplikacemi (katarakta, hluchota, kardiomyopatie).