Genetické poradenství Specializační část Onemocnění nervového systému Poruchy mentálních funkcí

Do této kapitoly můžeme zařadit čtyři skupiny onemocnění : demence, mentální retardace, poruchy chování, některá psychiatrická onemocnění.

Demence

V současné době se ukazuje, že velká skupina těchto onemocnění je spojena s familiární a genetickou komponentou. Exaktní genetická diagnostika je zatím u většiny obtížná nebo nemožná. Přibližně 10% osob starších 70 let trpí demencí a zhruba polovina z nich má Alzheimerovu chorobu.

Alzheimerova choroba

Jedná se o nejčastější demenci ve stáří, přesná diagnosa je možná pouze histologicky.  Geneticky se jedná o heterogenní onemocnění, postihuje všechna etnika, méně než 5% pacientů trpí formou onemocnění s časným začátkem a familiárním výskytem, 15-25% pacientů má formu s pozdním začátkem a familiárním výskytem a 75% pacientů formu sporadickou. Přibližně 10% familiárních forem vykazuje dědičnost autosomálně dominantní, zbytek případů je multifaktoriálně podmíněných. Současné výzkumy ukazují, že dysfunkci mozkových neuronů a jejich odumírání způsobují poruchy metabolismu beta-amyloidového prekursorového proteinu (APP) na chromosomu 21, mutace byly v genu pro tento protein byly nalezeny v několika rodinách s výskytem AD dědičné formy nemoci s časným nástupem. Častěji byla nalezena mutace v těchto rodinách v genu pro Presenilin 1 na chromosomu 14 nebo Presenilin 2 na chromosomu 1. Úloha alely ε4 APOE genu je nejistá, i když je prokázána asociace této alely u familiární sporadické formy s pozdním začátkem. Onemocnění s jasnou autosomálně dominantní dědičností se vyskytuje vzácně, asi v 1% všech případů se začátkem v mladším věku – před 65. rokem. Nejdůležitější rizikové faktory pro Alzheimerovu chorobu představují pokročilý věk, positivní rodinná anamnesa, ženské pohlaví a Downův syndrom. Empirická rizika se dle zdroje rozcházejí. V západních populace se uvádí celoživotní riziko Alzheimerovy choroby asi 5%, pro příbuzné prvního stupně od pacienta s onemocněním se začátkem po 65. roce je riziko 3-6x vyšší, pro osoby, jejichž sourozenec i rodič onemocněli před 70. rokem se toto riziko uvádí 7-9x vyšší.

Tabulka 1: Genetická rizika Alzheimerovy choroby (Harper)

Mentální retardace

Mentální retardace je širokou skupinou onemocnění, pro genetické poradenství je vždy zásadním faktorem etiologie. Zjistit příčinu mentální retardace se většinou podaří pouze asi u poloviny případů. U nespecifikované mentální retardace se genetické poradenství řídí empirickými riziky uváděnými v literatuře. Střední a těžká mentální retardace (IQ nižší než 50) se vyskytuje s frekvencí asi 3/1000, lehká mentální retardace (IQ 50-70) je asi 10x častější (30/1000).

Přehled častějších onemocnění s mendelovskou a ne-mendelovskou dědičností spojených s mentální retardací je v následujícím přehledu (Harper).

Onemocnění s mentální retardací a mendelovskou dědičností
Autosomálně dominantně dědičná onemocnění

• Apertův syndrom
• Mandibulofaciální dysostosa
• Myotonická dystrofie (s časný začátkem, vrozená)
• Neurofibromatosa I (nekonstantně, cca 1/3 případů)
• Tuberosní sklerosa

Autosomálně recesivně dědičná onemocnění

• Ataxia teleangiectasia
• Bardet-Biedel syndrom
• Canavanova choroba
• Carpenetrův syndrom – acrocefalosyndaktilie
• Galaktosemie
• Homocystinurie
• Marinesco-Sjögrenův syndrom
• Mikrocephalie (některé)
• Mukopolysachaoridosa I a III
• Neurolipidosy
• Fenylketonurie (neléčená)
• Seckelův syndrom
• Sjögren-Larsonův syndrom
• Wilsonova choroba
• Xeroderma pigmentosum

X-vázaná onemocnění

• alpha-talasemie, syndrom s X-vázanou mentální retardací
• Adrenoleukodystrofie
• Coffin-Lowry syndrom
• Duchenneova svalová dystrofie (nekonstantně)
• Syndrom fragilního X chromosomu
• Hunterův syndrom (MPS II)
• Incontinentia pigmenti (nekonstantně)
• Lesh-Nyhan syndrom
• Loweho syndrom (okulocerebrorenální)
• Menkesův syndrom
• Norrie syndrom
• Pelizeus-Merzbacher typ cerebrální sklerosy
• Cerebrální sklerosa s Adisonovou chorobou
• X-vázaná stenosa aqueduktu s asociovanými anomaliemi, MASA syndrom
• X-vázaná nespecifická mentální retardace bez fragilního X chromosomu

X- vázaná dominantně, letální u chlapců

• Incontinentia pigmenti (nekonstantně)
• Orofaciodigitální syndrom typ I (nekonstantně)
• Rettův syndrom

Onemocnění s mentální retardací bez mendelovské dědičnosti
Vrozené chromosomové aberace

• Downův syndrom a další numerické aberace autosomů
• Klinefelterův syndrom – 47,XXY (nekonstantně)
• 47,XXX (nekonstantně)
• 48,XXXX, 48,XXYY a další aberace s nadpočetnými gonosomy
• Hypomelanosis Ito (spojená s chromosomální mozaikou v některých případech)

Chromosomové mikrodeleční syndromy

• Syndrom Prader - Willi
• Angelmanův syndrom
• Rubinstein - Taybi syndrom
• Williams Beuren syndrom
• Di Gerge syndrom

Syndromy s nekonstantní vrozenou chromosomovou aberací

• syndrom Cornelia de Lange
• Noonan syndrom
• Sturge-Weberův syndrom
• Hallerman-Streif syndrom

Onemocnění spojená s environmentálním faktorem

• vrozené infekce (rubeolla, cytomegalovirus, toxoplasmosa)
• teratogenní působení někteých látek (alkohol, ..)
• poškození mozku ve spojení s prematuritou
• mateřská fenylketonurie

Syndrom fragilního X chromosomu

Jedná se o častou dědičnou X-vázanou mentální retardaci, prevalence odhadovaná v mužské populaci je 16-25/100 000, v populaci žen asi poloviční. Příčinou je specifická mutace – expanze trinukleotidu CGG v 5´-nepřekládané oblasti genu FMR1 (Xp27.3). U normálních alel  FMR1 genu kolísá počet CGG opakování od 6 do 50. Onemocnění je způsobenou tzv. plnou mutací, kde je počet opakování CGG větší než 200. Plné mutace vznikají z nestabilních - premutačních alel FMR1 genu přenesených od matky (nikoli od  otce), které obsahují zhruba 55 až 200 CGG repetic. Premutace se naopak při paternální transmisi zkracují. Plné mutace nevznikají z normálních alel. Délka nestabilních CGG opakování se zvyšuje každou generaci, jsou-li předávány matkou. Riziko vzniku plné mutace je tím větší, čím je větší premutovaná alela. Syndrom fragilního X chromosomu je zodpovědný za 3-6% mentálních retardací u chlapců (mužů) s pozitivní rodinnou anamnesou mentální retardace bez vývojových vad. Klinicky se projevuje u mužů střední až těžkou mentální retardací a kraniofaciální dysmorfií. U dívek můžeme pozorovat mírnou mentální retardaci a poruchy učení. U nosiček  premutace se diskutuje zvýšený výskyt předčasného ovariálního selhání a ataxie.

 Tabulka 2: Genetická rizika pro nespecifickou těžkou mentální retardaci  (IQ pod 50)