Genetické poradenství Specializační část Onemocnění nervového systému Neuromuskulární onemocnění

Z neurologických a nervosvalových onemocnění, se kterými se nejčastěji setkáme v genetické poradně je třeba zmínit svalové dystrofie, kongenitální myopathie,  myotonické syndromy, hyperpyrexie, spinální muskulární atrofie a hereditární neuropathie, degenerativní onemocnění a demence, neurofibromatosu a tuberosní sklerosu, epilepsii a vývojové vady CNS.

Svalové dystrofie

Svalové dystrofie jsou geneticky podmíněné myopathie charakterizované progredující svalovou slabostí. Jejich klasifikace prošla dlouhým vývojem, který odráží historii poznání v medicíně od klinického obrazu po identifikaci genu a příčinných mutací. Genetické poradenství musí být založeno na precizní diagnostice, která v současné době kombinuje klinická, histologická, imunohistochemická a molekulárně genetická vyšetření.

Pro diagnostiku dystrofinopathií a jim příbuzných svalových dystrofií se diagnosa opírá o detekci proteinů dystrofinového glykoproteinového komplexu (DGG).
DGG představuje skupinou proteinů nezbytných pro udržení stability svalové membrány.Jsou to dystrofin,syntrofiny,dystroglykany a sarkoglykany.Jednou z funkcí DGG v kosterním svalu je vazba k extracelulární matrix  prostřednictvím merosinu a
k aktivovanému cytoskeletu pomocí dystrofinu.

Tabulka 1: Nejčastější progresivní svalové dystrofie

Duchennova svalová dystrofie je nejčastější a nejzávažnější svalovou chorobou dětského věku, vyskytující se s frekvencí 1:3500 novorozenců mužského pohlaví a představuje asi 85% všech dystrofinopathií. Jedná se o X-recesivně dědičné onemocnění, vzniká mutacemi v genu pro dystrofin, který je lokalizován na krátkém raménku X chromosomu (Xp21.2). Je to pravděpodobně největší známý gen o velikosti 2,4 Mb, který je složen ze 79 exonů. Asi 65% onemocnění je způsobeno velkou delecí nebo duplikací v tomto genu. Ostatní onemocnění jsou způsobena bodovými mutacemi. Asi jedna třetina onemocnění je způsobena novou mutací, kterou můžeme detekovat až u probanda nebo častěji již u matky – de novo přenašečky.Obvykle se onemocnění začne manifestovat mezi 3-5 roky věku  s trvalou progresí.K úmrtí dochází zpravidla kolem 20.roku věku v důsledku plicního selhání.

Pro genetické poradenství je zásadní exaktní diagnosa, detekce mutace u probanda a identifikace žen přenašeček v rodině. Beckerova svalová dystrofie vzniká rovněž mutacemi v genu pro dystorfin, vykazuje velkou klinickou variabilitu, první příznaky se projevují mezi 3. až 20. rokem, ztráta samostatné lokomoce je mezi 12. – 40. rokem věku, projevy jsou často frustní, spojené se zvýšenou hladinou kreatinkinázy.K typickým příznakům patří postižení pletencových svalů a pseudohypertrofie lýtek.Uniformní součástí klinického obrazu bývá kardiální postižení, které může předcházet postižení kosterního svalstva. Příčinou Beckerovy svalové dystrofie je nejčastěji delece v dystrofinovém genu, která však většinou způsobuje produkci částečně funkčního dystrofinu.
Molekulárně genetická diagnostika zahrnuje detekci mutací v genu pro dystrofin v DNA izolované z periferní krve, mutace bodové je nutno diagnostikovat v mRNA izolované ze svalové tkáně. Velké delece lze u žen přenašeček vyhledávat i s využitím molekulárně cytogenetického vyšetření metodou MLPA. Pro detekci žen přenašeček v rodině lze využít i tzv.nepřímé – segregační DNA analýzy.

Kongenitální myopathie

Jedná se o heterogenní skupinu vzácných onemocnění,kdy hlavním příznakem je kongenitální hypotonie. Pro exaktní diagnostiku je většinou nezbytné imunohistochemické vyšetření svalové biopsie a následně molekulárně genetické vyšetření v možných případech. Některé typy jsou uvedeny v tabulce.

Tabulka 2: Kongenitální myopatie

Myotonie

Jde o skupinu geneticky podmíněných a heterogenních onemocnění vyznačujících se zvýšenou excitabilitou svalového vlákna. Klinicky se manifestují svalovou ztuhlostí a zejména neschopností rychle relaxovat sval po přetrvávající kontrakci v důsledku repetitivních akčních potenciálů jako odpovědi na jednotlivý stimulus.

Myotonická dystrofie I

Myotonická dystrofie je autosomálně dominantně dědičné onemocnění, incidence je přibližně 1/8000 živě narozených, je čtyřikrát častější než všechna ostatní onemocnění iontových kanálů, současně jde o nejčastější formu svalové dystrofie u dospělých. Jedná se o multisystémové postižení s povšechnou svalovou slabostí,myotonií,kataraktou,poruchami funkcí endokrinních žláz,GIT traktu,poruchami srdečního rytmu.Až 98% případů myotonické dystrofie je podmíněno expanze trinukleotidové sekvence  CTG v 3´nepřepisované oblasti genu DM1, který je lokalizován v oblasti 19q13,3.  V normální populaci kolísá počet repeticí od 5 do 35, zatímco u pacientů s myotonickou dystrofií I je vyšší než 50. Stupeň expanze koreluje obvykle se stupněm potíží.U klasické formy myotonické dystrofie1000-1500 kopií CTG.Amplifikace CTG repetic způsobuje hypermetylaci s vlivem na expresi okolních genů.

Myotonická dystrofie II

Myotonická dystrofie typu II je mnohem méně časté onemocnění,klinické příznaky jsou  podobné, slabost je vyjádřena více proximálně.Onemocnění je podmíněno  expanzí kvadripletu CCTG v genu DM2 v lokalizaci 3q21.Dědičnost je rovněž autosomálně dominantní.

Tabulka 3: Přehled genetických aspektů myotonií

SCN4A – gen kódující dospělou formu napěťově řízeného sodíkového kanálu kosterního svalu
DMPK – gen proteinkinázy myotonické dystrofie
PROMM – proximální myotonická myopathie

Maligní hypertermie
Farmakogenetické onemocnění kosterního svalstva,které představuje závažnou,potenciálně i letální komplikaci celkové anestezie.Vyznačuje se autosomálně dominantní dědičností. U predisponovaných jedinců dochází po kontaktu se spouštěči, kterými jsou tzv.volativní anestetika a depolarizující svalová relaxancia,k nekontrolované hypermetabolické reakci organismu.Dochází k nadprodukci metabolitů,zejména CO2, laktátu a tepla, případně k těžké rabdomyolýze a není vyloučeno i multiorgánové selhání a smrt.
Podstatou tohoto patofyziologického mechanismu je porucha v kalciovém metabolismu svalové buňky, v jehož regulaci hraje hlavní roli ryanodinový receptor sarkoplasmatického retikula, kodovaný genem RYR1 lokalizovaným na chromosomu 19.Mutace se mohou vyskytnout i v genu CACNAS,který koduje dihydropyridinový receptor, který interaguje s RYR1.Standartním testem k potvrzení diagnosy maligní hypertermie je in vitro kontrakční test.Svalové vlákno získané biopsií je in vitro vystaveno spouštěčům. Alternativou je DNA analýza- přímá detekce kauzálních mutací.

Spinální muskulární atrofie (SMA)
Spinální muskulární atrofie je skupina většinou autosomálně recesivně dědičných onemocnění, které postihují buňky předních rohů míšních. 95% onemocnění je způsobeno delecí 7. a 8. exonu v genu SMN1 (5q). Modifikace fenotypu je ovlivněna také počtem kopií SMN2 genu.
Dle  závažnosti klinických projevů se SMA  dělí na 3 typy.
Typ I – Werdnig-Hoffman – těžká infantilní forma s počátkem v kojeneckém věku
Typ II – intermediární typ začínající v dětství
Typ III – Kugelberg-Wellander – benigní forma

Hereditární motoricko - senzorická neuropathie (HMSN)

Jedná se o rozsáhlou skupinu onemocnění,geneticky  heterogenní, která se liší klinickým průběhem i typem dědičnosti. Onemocnění se může manifestovat v dětském věku nebo až v dospělosti, projevuje se progresivní slabostí distálních svalových skupin a jejich atrofií, hyporeflexií. Dědičnost většiny typů je autosomálně dominantní, molekulárně genetická analýza je u velké části pacientů možná. Prenatální diagnostika se provádí většinou v rodinách se závažnou klinickou symptomatologií.

Typ 1A -Choroba Charcot-Marie-Toot

je autosomálně dominantně dědičný nejčastější typ HMSN- onemocnění s prevalencí přibližně 15 na 100 000, geneticky je heterogenní. Asi v 70% případů je onemocnění způsobeno  zvýšenou genovou dávkou PMP22 genu na chromosomu 17 na podkladě duplikace. Typ 1B- autosomálně dominantní dědičnost,onemocnění je způsobeno bodovými mutacemi v oblasti 1q22

Další typy HMSN jsou vzácné, vykazují různé typy dědičnosti a mohou být spojeny rovněž s orgánovými komplikacemi (katarakta, hluchota, kardiomyopatie).