Genetické poradenství Specializační část Onemocnění nervového systému Neurodegenerativní onemocnění

Choroby nervového systému – centrálního a periferního – představují vysoké procento onemocnění, která jsou důvodem ke genetickému poradenství. Tato skupina nemocní obsahuje jednak širokou skupinu onemocnění s mendelovskou dědičností, jednak skupinu onemocnění s možným rizikem opakování u příbuzných.

Možnosti molekulárně genetických vyšetření v posledních letech stále zvyšují počet nemocí, u kterých je možno na molekulární úrovni potvrdit klinickou diagnosu a v rodinách pak nabídnout genetické poradenství.

Huntingtonova choroba

Huntingtonova choroba je příkladem onemocnění s autosomálně dominantním typem dědičnosti, vysokým rizikem opakování u příbuzných a vysokou penetrancí. Onemocnění je způsobeno expanzí trinukleotidu CAG v lokalizaci 4. V normální populaci se tato repetice vyskytuje do 30 opakování, u nemocných je většinou expanze mezi 35-100 repetic. S počtem opakování tripletu se pozorujeme anticipaci a těžší klinický projev. Obtížná může být interpretace nálezů v rozmezí 20-35 repetic. Repetice CAG tripletu HD genu způsobí vznik polyglutaminu v proteinu kódovaném tímto genem. Důsledkem je předčasná buněčná smrt ( apoptosa ) mozkových buněk.

Onemocnění se projevuje ve většině případů až ve středním a vyšším věku, což vyvolává tzv. asociované problémy pro genetickou diagnostiku a poradenství. Onemocnění je diagnostikováno většinou v době, kdy nemocný má již děti nebo i vnuky. Dalším specifickým problémem je tzv. presymptomatické testování osob v riziku – tedy dosud zdravých příbuzných, u kterých je riziko až 50%, že se u nich onemocnění, které v současné době je nevyléčitelné  a  neodvratně vede časem k úplné invaliditě a předčasnému úmrtí, může v příštích letech projevit. Tyto testy jsou spojeny s přísným protokolárním postupem, který  má zajistit žadateli o test maximální množství informací o nemoci, testování, případně prenatální diagnostice.  Presymptomatické DNA testy se provádějí pouze u zletilých osob v riziku, jsou provázeny genetickým poradenstvím, psychologickým a neurologickým vyšetřením.

Vzácná je juvenilní forma Huntingtonovy choroby s projevem před 20 rokem věku, většinou je způsobena výraznou expanzí (60-100 repetic CAG).

Tabulka 1: Riziko Huntingtonovy choroby pro zdravého příbuzného 1. stupně  (50% riziko pro Huntingtonovu chorobu) ve vztahu  k věku (Harper)

Neurofibromatosa I

Toto autosomálně dominantně dědičné onemocnění je způsobeno mutacemi v genu NF1 (17q11,2) a kóduje protein neurofibrimin, který reguluje buněčné dělení a diferenciaci. Jedná se o velký tumor supresorový gen, který má 60 exonů, mutace jsou rozloženy v průběhu celého genu, což komplikuje možnosti molekulárně genetické diagnostiky, v současné době preferujeme analýzu celé kódující oblasti – RNA analýza, přesto jsou mutace nalezeny pouze u části pacientů. Molekulárně genetická diagnostika tedy vyžaduje využití více metodik.
25 až 50% případů onemocnění vznikají na základě nových mutací. Klinické projevy jsou velmi variabilní i v rámci jedné rodiny, během života progredují. Asi jedna třetina nemocných má závažné symptomy  jako gliomy optiku, variabilní tumory  mozku a míchy, mentální retardaci. Dvě třetiny postižených mají pouze mírné, především kožní projevy nemoci. Základní diagnostická kriteria NF I

Neurofibromatosa II

Jedná se o mnohem vzácnější AD dědičné onemocnění, k základním dg. kritériím patří neurinom akustiku, dále se projevuje mnohočetnými Schwanomy a meningeomy, charekteristickou opacitou čočky, kožní projevy jsou méně výrazné. Gen je lokalizován na chromosomu 22 (22q12.2).

Von Hippel- Lindau syndrom

Syndrom von Hippel-Lindau (VHL) je charakterizován hemangiomatosními cystami a tumory sítnice, CNS - především mozečku, ledvin a dalších orgánů. Dědičnost je autosomálně dominantní. Gen VHL je lokalizován na 3. chromosomu (3p26-p25), mutace jsou detekovány až u 75% případů. Oční projevy onemocnění mohou být pozorovány již u dětí, provádí se diagnostické i presymptomatické testování DNA analýzou v rodinách.

Tabulka 2: Riziko opakovaného výskytu idiopatické epilepsie

Epilepsie

Jeden epileptický záchvat za život se může vyskytnout asi u 1/20 osob. Prevalence opakovaných epileptický paroxysmů se v amerických studiích odhaduje na 1% obyvatel. Jedná se o heterogenní skupinu, kde příčiny vzniku mohou být vrozené nebo získané. Některé typy především epilepsií vázaných na věk jsou jasně definované, molekulárně genetická diagnostika je zatím možná jen u minimálního počtu rodin a jasně definovaným onemocněním. Rizika pro rodinné příslušníky s výskytem idiopatické epilepsie jsou shrnuta v tabulce.